Epigenetická léčiva

V oblasti lékařské a molekulární genetiky se po několik desetiletí hromadily jevy a skutečnosti, které se do klasického konceptu genetiky nehodily. Nakonec se jich nakupilo tolik, že daly dohromady nový podobor –epigenetiku. Mechanismus působení je spojen s regulací na několika urovníc, především ovlivňuje methylaci DNA a následně enzymovou modifikaci histonů v oblasti genu pro daný receptor a tím i jeho expresi. Zároveň tyto modifikace zůstávají určitým způsobem zapsány v genetickém materiálu, nikoliv však přímo v sekvenci DNA. Cílem designerů nových léčiv: nízkomolekulárních inhibitorů Modulace funkce epigeneticky významných enzymů (enzymy, které modifikují DNA nebo histony. Mezi ně patří DNAmethyltransferasy, histonmethyltransferasy, histonacetyltransferasy, histondeacetylasy a histondemethylasy) lze využít díky jejich terapeutického potenciálu při léčbě onemocnění, a to hlavně nádorových. Epigenetické modifikace jsou rovněž zajímavé z hlediska studia kmenových buněk a buněčné diferenciace. Díky tomu, že se epigenetické cíle léčiv dostaly do popředí zájmu poměrně nedávno, je podíl Moderních metod návrhu a testování léčiv, jako virtuálního screeningu a dalších počítačových postupů při vývoji těchto inhibitorů poměrně výrazný. Studium epigenetiky, epigenetických cílů léčiv a design jejich inhibitorů již přinesly řadu úspěchů ve formě sloučenin, které procházejí klinickými testy a již několik klinicky užívaných léčiv

Epigenetické rozdíly vzniklé v průběhu života monozygotických dvojčat

Zkoumání epigenetických změn je podstatně komplikovanější než čtení genomu. Pořadí písmen genetického kódu v dvojité šroubovici DNA dnes provádějí výkonné automatické přístroje. Ty nejlepší „schroustají“ kompletní lidský genom o třech miliardách písmen genetického kódu za jediný den. Existují však již přístroje, kde se čte DNA a zároveň se zaznamenává, zda je na přečteném písmeni genetického kódu navěšena methylová skupina. Výsledkem takového čtení DNA je informace o genetických vlastnostech organismu i o epigenetických změnách, které jeho DNA prodělala. To přináší netušený náhled do tajů naší dědičné informace a do procesů, které mění aktivitu genů. Budeme se moci podívat, co s našimi geny dělají například toxické látky z vykouřených cigaret, jak reagují lidské geny na pravidelné sportování nebo zda testovaný lék koriguje nežádoucí epigenetické změny a přispívá k léčbě onemocnění.

Zatímco děje genetické (poškození genu) jsou většinou děje nevratné, epigenetické děje (např. zmíněná metylace genů) je dějem reverzibilním. Geny však lze i demethylovat. Sundání methylových skupin lze urychlit, a to stejným způsobem jakým došlo k jejich nalepení - změnou životního stylu, prožitím jiných zkušeností (místo stresu klídek), a nebo podáním syntetických účinných látek.


Epigenetika

je v moderním slova smyslu vědní podobor genetiky, který studuje změny v genové expresi, které nejsou způsobeny změnou nukleotidové sekvence DNA. Jde o výjimku z obecného pravidla, že dědičné fenotypické změny jsou způsobeny změnami v genech. Také epigenetické jevy mohou být děděny z buňky na buňku a z generace na generaci, tedy jak při mitóze, tak při meióze. Genom včetně epigenetických změn se označuje jako epigenom.

Často jde o různé změny v chromatinu nebo v prionových proteinech, někdy se však týká epigenetika i složitých tělních struktur. Methyly navázané na určitých místech molekuly DNA mají významný vliv na diferenciaci buněk a umožňují exprimovat genom v různých buňkách odlišně. Může to vést až k úplné odlišnosti jedinců se stejným jaderným genomem (jako příklad může sloužit včelí matka a dělnice, obě s plně identickou genovou sekvencí, ale se vzájemnými rozdíly v methylaci až 550 genů. Epigeneticky se předávají i některé modifikace histonových proteinů.

Rovněž genomický imprinting (jev, při kterém záleží, zda byl gen zděděn od otce či od matky) je ve své podstatě epigenetický. Názorným příkladem je nápadně morfologická, anatomická i etologická odlišnost samice muly a samice mezka - třebaže mají naprosto stejné chromozomy jaderné DNA. Jiným příkladem je dědění určitých struktur, které nevznikají de novo: to se týká třeba semiautonomních buněčných organel. Jejich stavba je závislá do velké míry na tom, jaké proteiny se vyskytovaly v membránách jejich předků. Výzkum epigenetických procesů se bouřlivě rozvíjí zejména proto, že byl dán do souvislosti s řadou onemocnění včetně rakovinného bujení.

Mechanizmy epigenetických procesů

Genetická informace je uložena v DNA, která tvoří společně s histony a proteiny nehistonové povahy základ chromatinu. Epigenetické modifikace probíhají jak na proteinech, tak i na samotné DNA. Přístup k základní genetické informaci uložené v DNA pak závisí na struktuře chromatinu. Úprava této struktury spočívá v modifikaci histonů a vazbě nehistonových proteinů. Modifikace histonů zahrnují acetylace, methylace, fosforylace, poly-ADP rybosylace, ubiquitinace a sumoylace. Tyto procesy souhrnně nazýváme histonové kódování. S epigenetickými procesy souvisí remodelující proteiny s enzymatickou aktivitou, které zajišťují interakce histonů a DNA v chromatinu. V nedávné době byla objevena schopnost molekul mikro RNA potlačit expresi genů. Molekuly mikro RNA lze tedy využít k regulaci příslušné mRNA a vyvolat tak posttranskripční umlčování genu.

DNA tvoři společně s histony nukleoproteinovou strukturu, kdy se obtáčí kolem histonových oktamerů a tak tvoří základní strukturu chromatinu. Histonové modifikace (např. acetylace, metylace, fosforylace) a metylace CpG ostrůvků jsou dominantní částí mechanismů genové regulace, která vyžaduje volný přístup k DNA pro jednotlivé regulační proteiny (např. transkripční faktory) i komplexní systémy (např. RNA polymerázy). Těmito epigenetickými mechanismy jsou regulovány různé procesy zahrnuté v regulaci buněčného dělení, odpovědi na stres, diferenciaci, zánětlivé odpovědi, apoptózy. A protože tyto mechanismy hrají důležitou úlohu ve vývojových procesech, tak jsou asociovány i se vznikem a vývojem nádorových onemocnění.